19.10.2017 15:37 Исследователи Penn Medicine функционально анализируют генный вариант, связанный с FTLD

Семь лет назад исследователи из Penn Medicine показали, что мутации в гене TMEM106B значительно повышают риск развития лобно-височной лобарной дегенерации (FTLD) у человека, второй по распространенности причины деменции у лиц в возрасте до 65 лет. Хотя данные подтвердили клиническую значимость гена, они не дали ответ на вопрос исследователей, как он вызвал болезнь, что имеет жизненно важное значение для разработки новых терапевтических средств. Теперь новое исследование, опубликованное онлайн на этой неделе в American Journal of Human Genetics от исследователей Penn Medicine, помогает ответить на этот вопрос, раскрыв механизмы генетических мутаций или вариантов, связанных с геном. Функционально анализируя ген TMEM106B, впервые связанный с FTLD, исследователи показали, как его варианты непосредственно влияют на ее архитектуру и экспрессию, и, следовательно, как это может привести к заболеванию.

Это одно из первых функциональных исследований вариантов генов, которые, как известно, связаны с нейродегенеративными заболеваниями.

«Было обнаружено около 200 вариантов, связанных с этими заболеваниями, - были обнаружены болезни Альцгеймера, Паркинсона, FTLD, ALS, но то, как они на самом деле влияют на них, до конца не понято», - сказал старший автор Alice S. Chen-Plotkin, MD, доцент неврологии в Медицинской школе Перельмана в Университете Пенсильвании. «В общем для генов нужно проводить более функциональные исследования, подобные этому, поэтому мы сможем добраться до корня проблемы. В противном случае, какой смысл находить варианты? Нам нужно определить, что они означают в биологическом смысле чтобы найти целевые пути».

FTLD характеризуется прогрессирующей потерей нейронов в лобной и височной областях мозга. Он затрагивает приблизительно 15 человек из 100 000 в возрасте от 45 до 64 лет. Это смертельная болезнь со смертью, обычно возникающей в течение восьми лет после постановки диагноза. Как и в случае со всеми нейродегенеративными заболеваниями, в настоящее время для лечения FTLD нет доступного лечения.

Благодаря сочетанию сбора данных из общедоступных баз данных генетической информации и лабораторных исследований с использованием нескольких типов тканей, таких как нейроны и лейкоциты, исследователи подтвердили, что генетические варианты, известные как увеличивающие риск инфицирования FTLD пациента, коррелируют с повышенной экспрессией от TMEM106B. И это зависело от того, набирают ли клетки больше CTCF (многофункционального транскрипционного фактора позвоночных) или меньше CTCF, ключевого белка, который помогает определять и организовывать структуру генома. «Каузальный» вариант, известный как rs1990620, отвечал за использование CTCF, считают авторы.

Исследователи обнаружили, что этот вариант привлек больше клеток CTCF, что привело к более дальним взаимодействиям, особенно между промоторами и энхансерами. Промотор представляет собой область ДНК, которая начинает транскрипцию определенного гена, в то время как энхансер помогает завершить пороцесс.

Эти дальнодействующие взаимодействия приводят к увеличению уровней TMEM106B в клетках, как предполагает исследование, которое затем вызывает ненормальную лизосомальную активность и клеточную токсичность. «Мусорные баки» этих ячеек по существу выходят из строя.

«Если вы - клетка, у вас есть только два способа избавиться от мусора: ваши протеасомы и лизосомы. Если одна из этих мусорных банок не работает, особенно если вы - нейрон, это может вызвать проблемы», - сказал Чэнь-Плоткин. «Нейроны не могут просто умереть и возобновиться, у них очень длительные процессы, которые им нужно регулировать самим. Это может быть то, что в конечном итоге ставит людей на путь к нейродегенерации».

Исследователи из Penn Medicine продолжат еще больше углубляться в ген TMEM106B, чтобы лучше понять биологию клеток вниз по течению, сказал Чен-Плоткин. Команда также планирует продолжить исследование других вариантов, связанных с нейродегенеративными заболеваниями. Слишком мало функциональных исследований, по ее словам, было начато не только в неврологии, но и во всех типах болезней.

«Этот тип подхода может быть применен к другим 199 очагам риска развития нейродегенеративных заболеваний», - сказала она. «Учитывая, что уже было сделано столько инвестиций, чтобы идентифицировать их, мы хотим извлечь из них максимальный биологический смысл, потому что мы можем встать на путь, который очень значим и действительно приводит к цели».

Источник: news-medical.net